Au départ des gares françaises comme des gares suisses, et à bord de TGV Lyria, des espaces sont spécialement prévus pour les personnes handicapées ou à mobilité réduite, ainsi que des tarifs dédiés.
Services disponibles
Dans les gares et à bord de TGV Lyria, un pictogramme 
signale les facilités offertes aux personnes à mobilité réduite.
A bord de TGV Lyria, dans les voitures 1 ou 11, une place en 1ère classe est spécialement réservée pour les personnes en fauteuil roulant.
Si cet espace n’est pas disponible et que la personne a la capacité de se transférer sur un siège voyageur, il est possible de réserver une place normale. Le fauteuil doit être plié et rangé pour respecter les règles de sécurité et ne pas gêner les déplacements.
Les toilettes sont également adaptées et accessibles aux personnes handicapées.
Une chaise appelée « chaise de transfert » est à disposition à bord de TGV Lyria. Elle permet de se déplacer pour se rendre aux toilettes si celles-ci ne sont pas accessibles en autonomie. Pour disposer de cette chaise, il suffit d’en faire la demande auprès du contrôleur.
Tarifs spécifiques
Les personnes à mobilité réduite voyageant en fauteuil roulant bénéficient du tarif handicapé au tarif unique de 38€ sur toutes les relations internationales TGV Lyria et seront placées automatiquement en BUSINESS 1ERE et leurs accompagnateurs bénéficieront du même tarif.
Pour toute autre situation de handicap (incapacité physique, mentale, intellectuelle, sensorielle, permanente, temporaire, dont l’interaction avec divers obstacles peut empêcher sa pleine et effective utilisation des transports sur la base de l’égalité avec les autres voyageurs), seul l’accompagnateur bénéficiera d’un tarif spécifique : 38€ en STANDARD 1ERE et 12€ en STANDARD.
Pour bénéficier de ce tarif, le voyageur en situation de handicap devra présenter un justificatif (carte Handicapé, certificat médical, carte d’invalidité avec cécité ou étoile verte) mentionnant la nécessité d’être accompagnée.
Si deux personnes handicapées voyagent ensemble, il est exclu que chacune d’elles puisse corrélativement avoir la qualité d’accompagnateur de l’autre personne handicapée.
Les chiens d’accompagnement des personnes aveugles voyagent gratuitement et sans billet avec TGV Lyria.